SÍNTESIS ENANTIOSELECTIVA DE DIHIDRODIBENZO[B,F][1,4]TIAZEPINAS MEDIANTE UNA REACCIÓN DE MANNICH CATALIZADA POR PROLINA

D. Poveda Otazo

   Las dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepinas son un tipo de compuestos heterocíclicos cuya estructura subyace en dos anillos de benceno fusionados a un anillo de siete miembros que contiene dos heteroátomos, nitrógeno y azufre (Figura 1).

Figura 1. Estructura de una dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepina funcionalizada.

   Por lo general, las moléculas que presentan este tipo de estructuras resultan especialmente atractivas debido a que exhiben propiedades farmacológicas muy interesantes (acción antiarrítmica, anticonvulsiva, antipsicótica, etc).

   Hasta ahora, los métodos sintéticos que recogía la literatura para obtener este tipo de moléculas se basaban en reacciones de adición nucleófila al enlace C=N de dibenzo[b,f][1,4]tiazepinas (Esquema 1). Sin embargo, en todos ellos se obtenían dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepinas racémicas.

Esquema 1. Síntesis de dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepinas por adición nucleófila.

   Un grupo de investigadores de la Universidad de Henan (China) liderado por el Prof. Wang ha desarrollado un nuevo procedimiento de catálisis asimétrica basado en la reacción de Mannich que permite obtener dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepinas funcionalizadas con una gran enantioselectividad (Esquema 2).^[1] 

Esquema 2. Síntesis de dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepinas sustituidas mediante una reacción de Mannich asimétrica.

   La reacción utiliza acetona como compuesto carbonílico y dibenzo[b,f][1,4]tiazepina como sustrato de imina. Como catalizador quiral se emplea (S)-prolina (Figura 2). Las condiciones de reacción han sido optimizadas encontrándose que una temperatura de 20 ºC, y el empleo de dimetilformamida (DMF) como disolvente, proporciona los mejores rendimientos y enantioselectividades.

Figura 2. Estructura de (S)-prolina.

   El Prof. You-Qing Wang y su equipo también han comprobado el alcance de esta reacción utilizando como sustrato alquilmetilcetonas asimétricas en lugar de acetona. Los resultados experimentales muestran también una alta enantioselectividad y elevado rendimiento para las distintas cetonas ensayadas. Sin embargo, en este caso se prefiere utilizar dimetilsulfóxido (DMSO) como disolvente de reacción.

[1] Z.-F. Deng, B. Huang, H. Xu, F. Shi, Y.-Q. Wang, Asian J. Org. Chem. 2017, 6, 1460.