UN METAL MÁS CARO QUE EL ORO: UNA ALTERNATIVA PARA LOS FÁRMACOS DE HOY

Marina Miras López

Debido a la presencia de las tetrahidro-1H-β-carbolinas (THCs) en muchos alcaloides bioactivos y productos farmacéuticos, existe una gran demanda para llevar a cabo síntesis directas que permitan obtener dicho producto.

El uso del paladio como catalizador está a la orden del día, siendo ya el metal más valioso del mundo. En base a esto, una reciente investigación[1] consiguió la primera síntesis catalítica de estos tetrahidrocarburos a partir de triptaminas propargílicas por medio de Pd(0) y ácido carboxílico. Anterior a este artículo, todas las reacciones estudiadas para obtener estos tetrahidrocarburos de interés, eran aquellas en las que el oro actuaba como catalizador, siendo todavía el caso del paladio terreno desconocido.

La transformación catalítica con Pd se consiguió utilizando PPh₃ (compuesto barato) con rendimientos moderados y alta quimioselectividad, incluso a temperaturas más bajas de 100 ºC. Además, al aumentar la carga del catalizador aumentaba también el rendimiento del producto de interés. 

En el ciclo catalítico, el ácido carboxílico consigue la transformación del complejo de Pd (0) a trans-Pd(II).

El hallazgo de la aplicación del Pd como catalizador de esta reacción supone un importante avance en el campo de la Química Orgánica y podría abrir la puerta a una rápida evolución de la industria farmacéutica actual, ya que todavía no hemos visto el límite de sus aplicaciones.

[1] Cera, G.; Lanzi, M.; Balestri, D.; Della Ca’, N.; Maggi, R.; Bigi, F.; Malacria, M.; Maestri, G. Synthesis of Carbolines viaPalladium/Carboxylic Acid Joint Catalysis. Org. Lett. 2018, 20 (11), 3220–3224.

SÍNTESIS CATALÍTICA DE DIARILFOSFINATOS DE SODIO Y SUS ÁCIDOS CORRESPONDIENTES

Rocío Villa Aroca

   Uno de los intereses científicos actuales trata sobre la importancia de los ácidos organofosfínicos R₂P(O)OH, sus ésteres y sus sales. Una de las aplicaciones más destacadas es el uso de ligandos para la catálisis en el campo farmacológico y la extracción de metales.

   Para la de síntesis de los ácidos organofosfínicos es necesario el uso tricloruro de fósforo como material de partida, condiciones enérgicas y presencia de cloro gaseoso. Además, la arilación o alquilación se consigue mediante Grignard o Michaelis-Arbuzov. Estos acoplamientos comienzan con dicloruros de N,N-dialquilfosforamida (R₂NPCl₂) o dicloruros N,N-dialquilfosforámico [R₂NP(O)Cl₂] o alternativamente implican la reacción de fluoroboratos de arildiazonio con PCl₃ en presencia de un catalizador (CuBr).

   El siguiente esquema de reacción muestra la síntesis de ácidos diarilfosfínicos por arilación de ésteres de H,H-fosfinato o sales de amonio y directamente apartir del NaH₂PO₂ monohidratado.[1]

   Posteriormente se continuó el estudios utilizando bromobenceno como sustrato, NEtPr₂ como base y Pd(OAc)₂/dppf o Pd(OAc)₂/dppp como catalizadores y variando las condiciones con distintos ligandos.[1]

[1] L. Botez, G. Bas de Jong, J. C. Slootweg, B. J Deelman, Eur. J. Org. Chem. 2017, 434–437.

REACCIONES SUZUKI ASISTIDAS POR MICROONDAS Y CATALIZADORES DE PALADIO(II)

Ana Mª García Muñoz

  El quitosán es un biopolímero presente en la naturaleza con características excelentes como son la de ser renovable, biodegradable y no ser toxico. Este tipo de biopolímero puede ser transformado en otros derivados mediante la incorporación de grupos amino e hidroxilo. Al introducir este tipo de modificaciones, lo que se consigue es mejorar su solubilidad además de su funcionalidad.

   Actualmente, un grupo de investigación del Sabire Yazıcı Faculty of Science and Letters está investigando la posibilidad de realizar nuevos biopolímeros soportados en catalizadores de Pd(II).

Figura 1. Esquema del proceso.

Figura 2. Vía de síntesis para catalizador de Pd (II).

   Este tipo de catalizadores juegan un papel vital en el acoplamiento Suzuki C-C. Para ello se llevaron a cabo una serie de reacciones a partir de 4-bromoanisol con ácido fenilborónico para determinar las condiciones óptimas de reacción, sin utilizar solventes y con un calentamiento por microondas de 400 W. Con el sistema de irradiación por microondas se comprobó que el tiempo de reacción se acorta, se obtienen unos mayores rendimientos y el tratamiento de reacción es más fácil. Posteriormente estas condiciones se ensayaron en diferentes reacciones de formación de diferentes sistemas biarílicos  (Tabla 1).

Tabla 1. Ejemplos de sistemas biarílicos.

   Tras la experimentación se observó que, utilizando este tipo de catalizador, se obtienen buenos rendimientos en las reacciones cross-coupling de Suzuki y que, el mismo catalizador puede ser reutilizado hasta 6 veces sin perder considerablemente sus propiedades.

[1] Baran, T., Mentes, A. ¸ Microwave assisted synthesis of biarlys by C-C coupling reactions with a new chitosan supported Pd(II) catalyst, Journal of Molecular Structure 1122, 111-116 (2016).

Subrayando la importancia del método

    Nuevamente, los equipos participantes de Le Tour de MAQO (Grupo I: AE y JG, Grupo II: BM y MP y Grupo III: JM, IG y VF) elaboraron sus condensados, de acuerdo a lo establecido en la entrada anterior, y se hicieron disponibles en el Aula Virtual con un par de días de antelación a nuestra clase semanal de los miércoles. Allí, hablamos de cómo se preparan, de manera convencional, estos estilbenos hidroxilados...

   Rápidamente, nos dimos cuenta que se hacia necesario un repaso de los apuntes de nuestra extinta Licenciatura. Con este fin, hicimos uso de diferentes recursos disponibles en la red sobre reacciones de renombre en el área de la Química Orgánica para elaborar una pequeña presentación para no perdernos con nuestro tandem...

  Para terminar, agarramos nuestro biciclo (catalítico, claro está) y subrayamos la importancia del método publicado por el equipo del Dr. Sinha hablando, además del mecanismo, de su alcance y limitaciones...

Síntesis de estilbenoides hidroxilados mediante procesos de Heck secuenciales

    Acaba de publicarse un método de síntesis para la preparación de estilbenoides sustituidos (a)simétricamente catalizado por Pd(OAc)₂.[1] A través de un proceso en cascada que supone dos reacciones de Heck, intercaladas por una descarboxilación, una molécula de ácido acrílico actúa como una fuente de etileno sobre las que se acoplan dos moléculas de un halofenol para la formación de un estilbeno simétrico. Por otra parte, si se acoplan una molécula de halofenol y otra de un haluro de arilo lo que acaba obteniéndose es un estilbeno no simétrico.

    Nuevamente, nuestros equipos de MAQO se reúnen y rotan sus misiones para condensar y digerir la metodología descrita por el Dr. Nisha.[1] Esta vez, el grupo III se ocupará de contextualizar el trabajo, hablando de la reacción de Heck y de otras formas alternativas de preparar estos compuestos, el grupo II tratará del alcance y limitaciones del proceso y el grupo I describirá como transcurre el proceso y mencionará alguna aplicación relevante de la metodología publicada. En todos los casos será necesario incluir esquemas de reacción generado con vuestro programa favorito para dibujar ecuaciones químicas. Igualmente, os recomiendo la búsqueda de cualquier bibliografía adicional sobre aquellos aspectos que consideréis esenciales para la comprensión del artículo, indicad si lo habéis hecho y cuales han sido vuestras fuentes. No olvidad que se trata de extraer la información esencial del artículo para que de un vistazo sepamos de qué trata (se pretende ejercitar vuestra capacidad de síntesis empleando para ello menos de una página).

    Enviadme vuestros ejercicios antes del día 10-11 de diciembre, los subiré al Aula Virtual para que sean accesibles para los tres grupos de MAQO y el día 12 de diciembre pondremos en común vuestras propuestas en el aula y discutiremos que nos falta y que nos sobra para acabar destilando una minipresentación del artículo entre todos que posteáremos en esta misma sección como ya hiciéramos con los trabajos de aromatización oxidativa catalizada por paladio para obtener aminas aromáticas. Encontraréis una PDF del artículo en el área de recursos del sitio de la asignatura de MAQO en el Aula Virtual o a través del portal de Angew. Chem. Int. Ed. 
     Considerando vuestra experiencia probada en este tipo de actividades, considero que estamos en condiciones de evaluar este ejercicio atendiendo a cada uno de los items expuestos en clase y en el texto de la tarea. Animo y a destilar....

[1] Shard, A., Sharma, N., Bharti, R., Dadhwal, S., Kumar, R. and Sinha, A. K. "Tandem Heck/Decarboxylation/Heck Strategy: Protecting-Group-Free Synthesis of Symmetric and Unsymmetric Hydroxylated Stilbenoids" Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 12250–12253. doi: 10.1002/anie.201206346

El primer destilado...

Los tres equipos de MAQO trabajaron duro para hacer su primera destilación sobre los trabajos de Li y Deng[1] y  Yoshikai,[2] en los términos en los que se describe en la actividad propuesta en la entrada "Tres equipos, dos artículos y un método". Tras una deliberación en el aula de las actividades enviadas con suficiente antelación al sitio correspondiente de nuestra Aula Virtual pudimos consensuar la siguiente presentación:

La participación en la elaboración de nuestro primer destilado fue del 100% de nuestra comunidad y, por tanto, todos los alumnos quedaron habilitados para la siguiente actividad evaluable de este tipo.

Tres equipos, dos artículos y un método

Tres grupos de investigación, uno en Canadá (CJ Li),[1] otro en China (GJ Deng)[1] y el otro en Singapur (N. Yoshikai),[2] acaban publicar dos artículos en la revista Organic Letters, casi al unísono (los dos primeros el 15 de este mes y el tercero pocas horas después al día siguiente), describiendo un método de aminación aerobia para preparar aminas aromáticas. Aunque los materiales de partida y condiciones de reacción son diferentes, ambos métodos suponen un calentamiento de los reactantes, una ciclohex(a/e)nona y una amina primaria o secundaria, en atmósfera de oxígeno molecular y en presencia de un catalizador de paladio.

¿Habrá de sumarse esta metodología a las profusamente empleadas para este propósito como ya lo son los acoplamientos de Buchwald-Hartwig, las reacciones de tipo Ullmann o las aminaciones de Chan-Lam? Parece algo pronto para saberlo sólo hace cuatro días que salieron a la luz, aunque la coincidencia temporal de ambas publicaciones no hace sino poner de manifiesto la relevancia del proceso. Curiosamente, ambos artículos se encuentran entre los más vistos de este mes en la revista de Organic Letters.

Mientras tanto, el grupo I de la comunidad MAQO podría recuperar información sobre los métodos anteriormente mencionados e incorporarlos tras esta entrada tras su discusión en clase. El grupo II argumentará sobre el mecanismo propuesto en ambas publicaciones y el grupo III describirá la aplicabilidad de ambos métodos. Ambos artículos estarán disponibles en la carpeta de recursos del tema 2 del sitio de la asignatura en nuestra Aula Virtual.

[1] “Pd-Catalyzed Synthesis of Aryl Amines via Oxidative Aromatization of Cyclic Ketones and Amines with Molecular Oxygen” S. A. Girard, X. Hu, T. Knauber, F. Zhou, M.-O. Simon, G.-J. Deng, C.-J. Li Org. Lett. 2012, 14, 5606-5609. http://dx.doi.org/10.1021/ol3027279

 

[2] “Palladium-Catalyzed Aerobic Dehydrogenative Aromatization of Cyclohexanone Imines to Arylamines” A. Hajra, Y. Wei, N. Yoshikai Org. Lett. 2012, 14, 5488-5491. http://dx.doi.org/10.1021/ol302568b http://dx.doi.org/10.1021/ol302568b