LAS PIRIMIDINAS DEJAN DE SER LAS MÁS ODIADAS EN LA SÍNTESIS DE COMPUESTOS N-HETEROCÍCLICOS

Adrián Jiménez García

Las reacciones pericíclicas, y en particular las reacciones de cicloadición Diels-Alder, se emplean hoy en día en la síntesis de numerosos productos, muchos de ellos con importantes aplicaciones farmacéuticas. Entre estas síntesis destacan las reacciones de cicloadición Diels-Alder de azinas ya que producen heterociclos que contienen nitrógeno. Estos compuestos son de gran interés en la investigación y la industria de las ciencias biológicas.

A principios del año 2019, varios investigadores de distintas instituciones de Francia, China, Suiza y Estados Unidos, descubrieron un método de síntesis de compuestos 7-Aza-indazoles a partir de 2-Hidrazonilpirimidinas por un mecanismo Diels-Alder y en condiciones suaves.[1] Hasta entonces, las reacciones de cicloadición Diels-Alder que se empleaban para conseguir hacer reaccionar a las pirimidinas, eran bajo condiciones de reacción severas o por dienófilos altamente reactivos. Esto provocaba un desánimo para continuar el estudio de las reacciones con pirimidinas. Sin embargo, este nuevo procedimiento abre las puertas a muchas investigaciones de la síntesis de una gran variedad de aza-indazoles, compuestos muy presentes en la química médica.

Para realizar esta reacción se emplea una 2-hidrazonilpirimidina y se hace reaccionar con una cetona con un grupo alquino para dar un producto de condensación. El producto obtenido de esta reacción sufre reacciones intramoleculares de Diels-Alder muy lentas e ineficientes. Sin embargo, se identificó al anhídrido trifluoroacético (TFAA) como un grupo activante óptimo para esta reacción, capaz de introducirse en la hidrazona y mejorar su reactividad. Se produce entonces una reacción de Diels-Alder intramolecular muy rápida y en condiciones muy suaves (10 minutos a 20-60 ºC con irradiación microondas), seguido de una reacción espontánea de retro-Diels-Alder para dar finalmente el producto 7-azaindazol.

Esta reacción es general, presenta una excelente tolerancia de grupo funcional y puede ampliarse a una escala de gramo en un proceso “one-pot”.

(1)       Le Fouler, V.; Chen, Y.; Gandon, V.;Bizet, V.; Salomé, C.; Fessard, T.; Liu, F.; Houk, K. N.; Blanchard, N.Activating Pyrimidines by Pre-Distortion for the General Synthesis of 7-Aza-Indazolesfrom 2-Hydrazonylpyrimidines via Intramolecular Diels–Alder Reactions. J. Am.Chem. Soc. 2019, 141, 15901–15909.

OBTENCIÓN DE MONO- O BIS- PIRROLIDINA A PARTIR DE CICLOADICIONES [3 + 2] EN 7-R-4-NITROBENZOFUROXANOS

Francisco Ródenas Micol

Las reacciones pericíclicas son aquellas cuyo estado de transición posee geometría cíclica, en las que normalmente se pierden enlaces “pi” y se forman nuevos enlaces “sigma”. Dentro del atractivo mundo de las reacciones pericíclicas existen diversos tipos, entre las que se encuentran las reacciones de  cicloadición, que consisten en la pérdida de dos enlaces “π” y en la formación de dos enlaces “σ”, obteniendo como resultado una reacción de ciclación.

   Recientemente, Bastrakov y su equipo han descrito un conjunto de cicloadiciones [3 + 2] sobre diferentes “7-R-4-nitrobenzofuroxanos” con el iluro de N-Bencilazometina.[1] El mecanismo de estas reacciones consiste en una adición de un compuesto 1,3-dipolar, que en este caso es el iluro anteriormente nombrado. 

  Lo llamativo de este artículo es la obtención de diferentes productos según que benzofuroxanos se empleen como podemos observar en el siguiente esquema:

   Como  podemos ver, se pueden obtener dos productos  dependiendo del grupo R que posea el benzofuroxano. La obtención de uno u otro depende de la electrofilia de los grupo R del anillo de nitrobenceno, por ello, al aumentar la electrofilia de dicho anillo según los heteroátomos de R (S>O>N), se producen las reacciones para formar la mono- o la bis- pirrolidina.

[1] A. M. Starosotnikov, M. A. Bastrakov, V. V. Kachala, I. V. Fedyanin, S. A. Shevelev, I. L. Dalinger, ChemistrySelect 2018, 3, 9773.

REACCIÓN PERICÍCLICA EN LA NATURALEZA

Juan Carlos López López

   Las reacciones pericíclicas son aquellas en las que los electrones se mueven de forma concertada dando lugar a una estructura cíclica, siendo muy útiles en síntesis orgánica. Estas reacciones no suelen ser muy frecuentes en la naturaleza, pero se ha identificado una enzima que cataliza tres reacciones pericíclicas en la ruta bioquímica que produce el producto natural de los hongos leporina C.[1,2]

Esquema 1. Síntesis de leporina C por acción de la enzima Lepl.[1,2]

   Esta enzima se llama Lepl y actúa deshidratando un precursor de leporina para generar un intermedio reactivo, que puede experimentar una reacción de hetero-Diels-Alder para producir leporina C, o realizar una reacción Diels-Alder intramolecular para producir un intermedio diferente que sufre un reagrupamiento de Claisen dando lugar a leporina C (Esquema 1).

  Las reacciones pericíclicas suelen realizarse a altas temperaturas y puede llegar a ser difícil controlar la regioselectividad y la estereoquímica de los productos. En cambio, este tipo de enzimas sirven para catalizar reacciones pericíclicas en condiciones suaves con la formación selectiva de los productos.

[1] B. Halford,  Enzyme coordinates pericyclic trifecta, C&EN, 2017, 95, 7.

[2] M. Ohashi, F. Liu, Y. Hai, M. Chen, M. Tang, Z. Yang, M. Sato, K. Watanabe, K. N. Houk and Y. Tang, SAM-dependent enzyme-catalysed pericyclic reactions in natural product biosynthesis, Nature, 2017, 549, 502.