UN METAL MÁS CARO QUE EL ORO: UNA ALTERNATIVA PARA LOS FÁRMACOS DE HOY

Marina Miras López

Debido a la presencia de las tetrahidro-1H-β-carbolinas (THCs) en muchos alcaloides bioactivos y productos farmacéuticos, existe una gran demanda para llevar a cabo síntesis directas que permitan obtener dicho producto.

El uso del paladio como catalizador está a la orden del día, siendo ya el metal más valioso del mundo. En base a esto, una reciente investigación[1] consiguió la primera síntesis catalítica de estos tetrahidrocarburos a partir de triptaminas propargílicas por medio de Pd(0) y ácido carboxílico. Anterior a este artículo, todas las reacciones estudiadas para obtener estos tetrahidrocarburos de interés, eran aquellas en las que el oro actuaba como catalizador, siendo todavía el caso del paladio terreno desconocido.

La transformación catalítica con Pd se consiguió utilizando PPh₃ (compuesto barato) con rendimientos moderados y alta quimioselectividad, incluso a temperaturas más bajas de 100 ºC. Además, al aumentar la carga del catalizador aumentaba también el rendimiento del producto de interés. 

En el ciclo catalítico, el ácido carboxílico consigue la transformación del complejo de Pd (0) a trans-Pd(II).

El hallazgo de la aplicación del Pd como catalizador de esta reacción supone un importante avance en el campo de la Química Orgánica y podría abrir la puerta a una rápida evolución de la industria farmacéutica actual, ya que todavía no hemos visto el límite de sus aplicaciones.

[1] Cera, G.; Lanzi, M.; Balestri, D.; Della Ca’, N.; Maggi, R.; Bigi, F.; Malacria, M.; Maestri, G. Synthesis of Carbolines viaPalladium/Carboxylic Acid Joint Catalysis. Org. Lett. 2018, 20 (11), 3220–3224.

UN METODO PROMETEDOR PARA LA SINTESIS DE HETEROCICLOS BENZOFUSIONADOS

Juan García Martínez

Los líquidos iónicos presentan gran interés químico debido a sus particulares propiedades químico-físicas, empleándose como catalizadores verdes en muchas reacciones químicas. Los líquidos iónicos son fluidos constituidos exclusivamente por iones, siendo sales con un punto de fusión por debajo de los 100 ºC.[1] Cuando se emplean como catalizadores presentan una recuperación dificultada por su alta solubilidad en el medio. Este inconveniente se puede solventar si inmovilizamos al catalizador sobre un soporte sólido.

  Los benzoxazoles, bencimidazoles y benzotiazoles sustituidos son compuestos heterocíclicos  presentan una extensa gama de actividades biológicas: antitumoral, antiinflamatoria, antiviral o antimicrobiana.[2] 

  Para la síntesis de estos compuestos se conocen principalmente dos métodos, el primero emplea un catalizador metálico que activa los carbonos arílicos, promoviendo la formación del enlace C-C. El segundo se basa en una condensación de anilinas orto-sustituidas con aldehídos, empleando un ácido de Brønsted o de Lewis. Estos dos métodos precisan de disolventes orgánicos volátiles, aditivos adicionales y catalizadores caros y no reciclables.  Thai Nguyen et al. proponen la síntesis de estos compuestos empleando un gel líquido iónico de ácido de Brønsted (BAIL gel) como catalizador de la reacción. Al adherir el líquido iónico en la superficie del gel la actividad catalítica aumenta considerablemente.

 Este nuevo método de síntesis presenta una serie de ventajas respecto a los métodos conocidos: emplea un catalizador reutilizable, presenta rendimientos elevados, no requiere de aditivos adicionales ni disolventes orgánicos volátiles. Con todo, el método presenta un prometedor futuro en su aplicación a nivel industrial.[3]

[1] Líquido iónico | La Guía de Química. https://quimica.laguia2000.com/conceptos-basicos/liquido-ionico. Accedido 15 de noviembre de 2019.

[2] Lingaladinne Mallikarjuna Reddy, Talapuru Bhanu Prakash, Adivireddy Padmaja, Venkatapuram Padmavathi. «Synthesis and Antimicrobial Activity of Pyrazolyl Benzoxazoles, Benzothiazoles and Benzimidazoles». Medicinal Chemistry Research, vol. 24, n. 3, pp. 970-79. Springer Link, doi:10.1007/s00044-014-1180-0.

[3] The Thai Nguyen, Xuan-Trang Thi Nguyen, Thuy-Linh Ho Nguyen and Phuong Hoang Tran «Synthesis of Benzoxazoles, Benzimidazoles, and Benzothiazoles Using a Brønsted Acidic Ionic Liquid Gel as an Efficient Heterogeneous Catalyst under a Solvent-Free Condition». ACS Omega, vol. 4, n. 1, pp. 368-73. ACS Publications, doi:10.1021/acsomega.8b02932.

SÍNTESIS DE DERIVADOS INDÓLICOS MEDIANTE REACCIONES CATALIZADAS POR Rh(II)

Juan Jesús González Sánchez

   El indol constituye la base de la estructura química de un gran número de compuestos de interés terapéutico, tales como el triptófano, la serotonina o el ácido lisérgico (precursor de la droga LSD). La presencia de grupos sulfuro sobre las posiciones C2 y C3 del indol confiere importante actividad biológica a esta clase de compuestos, habiéndose hallado de este modo derivados indólicos anticancerígenos, anti-VIH/SIDA y bloqueadores de canales de Ca²⁺ (Figura 1).

Figura 1. Ejemplos representativos de indol-sulfonas e indol-tioéteres biológicamente activos.

   Por todo ello, un grupo de investigadores de la Universidad de Zhejiang (República Popular de China) se ha centrado en la preparación de este tipo de heterociclos, sintetizando 2-amino-3-(ariltio)indoles mediante reacciones de acoplamiento C-S/N-C que requieren el uso de Rh(II) como catalizador (Esquema 1).

Esquema 1. Síntesis de 2-amino-3-(ariltio)indoles y 2-amino-3-(arilsulfonil)indoles.

   El proceso diseñado implica la formación de un intermedio Rh-carbeno (A), una reacción de acoplamiento C-S (B) y la posterior migración del grupo acilo (es decir, el acoplamiento N-C). Los productos finales son fácilmente oxidables a la forma sulfonílica empleando m-CPBA (ácido m-cloroperbenzoico), tal y como se muestra en el Esquema 1. Además, mediante reducción con SmI₂ (diyoduro de samario), el grupo N-sulfonilo puede ser eliminado sin dificultad alguna.

   Una vez optimizadas las condiciones de reacción de esta ruta sintética, las posibilidades que estos compuestos podrían ofrecer debido a sus interesantes propiedades biológicas resultan realmente prometedoras.

F. Ma, J. Qian, P. Lu, Y. Wang, Convenient synthesis of 2-amino-3-(arylthio)indoles via the Rh-catalyzed reaction of 3-diazoindol-2-imines with thioesters, Org. Biomol. Chem, (2017), 12/12/2017.

REACCIONES DE DIELS-ALDER CATALIZADAS POR LÍQUIDOS IÓNICOS DERIVADOS DE CLOROMETALATO(III)

S. OLIVA MEJIA

La reacción de Diels-Alder es un paso clave en las síntesis de ingredientes farmacológicamente activos, agroquímicos, saborizantes y fragancias. Aunque puede proceder sin un catalizador, Chrobok,y col., desarrollaron que a través de la utilización de un líquido iónico de clorometalato (III), cloruro de 1-etil-3-metilimidazolio,  el cual una de sus principales características es ser un buen catalizador, mejoraba la velocidad de reacción, 10 veces por encima que en el agua, que es uno de los solventes más eficaces para esta; y las selectividades, obteniendo altos rendimientos (99%), endo/exo selectividad elevada (95:5), respectivamente, después de tiempos de reacción muy cortos (5 min) y a temperatura ambiente (25 °C).

Los cloruros metálicos de ácidos de Lewis se ensayaron como catalizadores homogéneos en la reacción de Diels-Alder, dando las más altas conversiones y endo/exo selectividades, el AlCl₃ y GaCl₃. Luego, estos líquidos iónicos de clorometalato (III) se unieron por covalencia de catión y se heterogenizaron sobre un soporte de sílice poroso multimodal, por lo cual, se utilizaron como catalizadores heterogéneos reciclables para la cicloadición de ciclopentadieno a acrilato de metilo sin disolvente.

Figura 1. Reacción de Diels-Alder - cicloadición de ciclopentadieno a acrilato de metilo.{1}

La heterogenización de catalizadores puede ofrecer ventajas en el manejo o manipulación, separación y reciclaje. Mediante el soporte de líquidos iónicos, la cantidad requerida de la fase iónica puede reducirse significativamente.

{1} Matuszek, K.; Chrobok, A.; Latos, P.; Markiton, M.; Szymanska, K.; Jarzebski, A.; Swadzba-Kwasny, M. Silica-Supported Chlorometallate(iii) Ionic Liquids as Recyclable Catalysts for Diels-Alder Reaction under Solventless Conditions. Catal. Sci. Technol. 2016, 6, 8129–8137.

SÍNTESIS SELECTIVA DE DERIVADOS DE CICLOBUTANO

A. GONZÁLEZ GARCÍA

Algunos derivados del ciclobutano tienen gran importancia biológica y biotecnológica. La síntesis de éstos compuestos a partir de alenos puede realizarse mediante cicloadiciones [2+2] térmicas o catalizadas. Las catalizadas no han sido aún ampliamente estudiadas, no habiéndose conseguido hasta el momento la cicloadición selectiva cabeza-cabeza de los alenos. 

Recientemente, investigadores del Fujian Institute of Research on the Structure of Matter, en China, han conseguido un método de obtención de derivados del trans-dimetilenlociclobutano-diamina con buenos rendimientos, a partir de alenamidas (aleno+amida o aleno+sulfonamida en este estudio) mediante una reacción de cicloadición [2+2] cabeza-cabeza con un catalizador.

Ciclación [2+2] catalizada por rodio Org. Lett., 2016, 18, 3694–3697 (American Chemical Society)

Tras probar esta reacción con varios compuestos de metales de transición como catalizadores, observaron que únicamente se producía satisfactoriamente cuando el metal era el rodio, por lo que iniciaron una serie de estudios para optimizar las condiciones de la reacción variando el disolvente y los grupos unidos al metal. Una vez conseguidas las condiciones adecuadas, ensayaron esta cicloadición con diferentes alenamidas, comprobando que aquellas que contenían sustituyentes en el aleno no reaccionaban, y tampoco lo hacían aquellos compuestos que contenían un grupo metileno entre el nitrógeno y el aleno. Basándose en los experimentos realizados, los autores pudieron generalizar la reacción.