LAS PIRIMIDINAS DEJAN DE SER LAS MÁS ODIADAS EN LA SÍNTESIS DE COMPUESTOS N-HETEROCÍCLICOS

Adrián Jiménez García

Las reacciones pericíclicas, y en particular las reacciones de cicloadición Diels-Alder, se emplean hoy en día en la síntesis de numerosos productos, muchos de ellos con importantes aplicaciones farmacéuticas. Entre estas síntesis destacan las reacciones de cicloadición Diels-Alder de azinas ya que producen heterociclos que contienen nitrógeno. Estos compuestos son de gran interés en la investigación y la industria de las ciencias biológicas.

A principios del año 2019, varios investigadores de distintas instituciones de Francia, China, Suiza y Estados Unidos, descubrieron un método de síntesis de compuestos 7-Aza-indazoles a partir de 2-Hidrazonilpirimidinas por un mecanismo Diels-Alder y en condiciones suaves.[1] Hasta entonces, las reacciones de cicloadición Diels-Alder que se empleaban para conseguir hacer reaccionar a las pirimidinas, eran bajo condiciones de reacción severas o por dienófilos altamente reactivos. Esto provocaba un desánimo para continuar el estudio de las reacciones con pirimidinas. Sin embargo, este nuevo procedimiento abre las puertas a muchas investigaciones de la síntesis de una gran variedad de aza-indazoles, compuestos muy presentes en la química médica.

Para realizar esta reacción se emplea una 2-hidrazonilpirimidina y se hace reaccionar con una cetona con un grupo alquino para dar un producto de condensación. El producto obtenido de esta reacción sufre reacciones intramoleculares de Diels-Alder muy lentas e ineficientes. Sin embargo, se identificó al anhídrido trifluoroacético (TFAA) como un grupo activante óptimo para esta reacción, capaz de introducirse en la hidrazona y mejorar su reactividad. Se produce entonces una reacción de Diels-Alder intramolecular muy rápida y en condiciones muy suaves (10 minutos a 20-60 ºC con irradiación microondas), seguido de una reacción espontánea de retro-Diels-Alder para dar finalmente el producto 7-azaindazol.

Esta reacción es general, presenta una excelente tolerancia de grupo funcional y puede ampliarse a una escala de gramo en un proceso “one-pot”.

(1)       Le Fouler, V.; Chen, Y.; Gandon, V.;Bizet, V.; Salomé, C.; Fessard, T.; Liu, F.; Houk, K. N.; Blanchard, N.Activating Pyrimidines by Pre-Distortion for the General Synthesis of 7-Aza-Indazolesfrom 2-Hydrazonylpyrimidines via Intramolecular Diels–Alder Reactions. J. Am.Chem. Soc. 2019, 141, 15901–15909.